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2023年，国际顶级期刊《Nature Cell Biology》报道了一种全新的细胞死亡方式—— 双硫死亡（Disulfidptosis）。这一发现由美国MD安德森癌症中心甘波谊教授团队与复旦大学钟泽元团队联合完成[Liu X, Nie L, Zhang Y, et al. Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis[J]. Nature cell biology, 2023, 25(3): 404-414]。作为细胞死亡家族的最新成员，双硫死亡因其独特的分子机制和潜在的癌症治疗价值，迅速成为生命科学领域的研究热点。本文将从定义、机制、检测方法及临床应用等多维度，带您深入探索这一前沿科学发现。   双硫死亡的核心定义与特征 双硫死亡是一种由 二硫化物应激（Disulfide Stress） 触发的程序性细胞死亡方式，其核心特征包括： 关键分子依赖：依赖胱氨酸转运蛋白SLC7A11（xCT）的高表达。 代谢失衡：NADPH（还原型辅酶Ⅱ）耗竭导致胱氨酸无法还原为半胱氨酸，引发二硫化物异常积累。 结构破坏：肌动蛋白（F-actin）骨架因异常二硫键交联而收缩、崩解，最终导致细胞死亡。 与其他细胞死亡的对比：   机制解析：从分子到结构的级联反应 1. 代谢失衡的起点：SLC7A11与胱氨酸“过载” SLC7A11是细胞膜上的胱氨酸转运蛋白，其高表达促使癌细胞大量摄入胱氨酸。然而，胱氨酸需在NADPH辅助下还原为半胱氨酸以合成谷胱甘肽（抗氧化分子）。当葡萄糖缺乏时，磷酸戊糖途径（PPP）受阻，NADPH生成不足，导致胱氨酸堆积并形成毒性二硫化物。 2. 二硫化物应激的致命效应 过量二硫化物与肌动蛋白等骨架蛋白的巯基（-SH）结合，形成异常二硫键。这种交联破坏肌动蛋白网络的动态平衡，引发细胞骨架收缩、质膜剥离，最终导致细胞崩解。 3. 调控网络的复杂性 ● Rac-WRC信号轴：NCKAP1、WAVE2等蛋白通过调控肌动蛋白组装促进双硫死亡。 ● 内质网应激的“双刃剑”作用：抑制内质网应激可增强葡萄糖剥夺诱导的双硫死亡，为联合治疗提供新思路。   检测技术：精准捕捉死亡信号 双硫死亡的鉴定需多维度指标验证：   科研思路：从入门到高手 1. 国自然热点关联 双硫死亡目前还只是一种普通的细胞表型，想单独发高分文章较难，所以小编整理收录了目前国自然热点研究前五十个主题，推荐大家进行组合，以提升研究的深度。 将免疫与双硫死亡关联，探索肿瘤组织免疫微环境的同时，探讨微环境释放的物质对肿瘤组织双硫死亡的激活以及杀伤，也可以反过来探讨肿瘤组织的双硫死亡是否会激活肿瘤周围的免疫微环境，从而使免疫细胞从免疫逃逸状态激活为免疫激活状态，进一步杀伤肿瘤组织； 探讨DNA的甲基化、组蛋白的乳酸化、RNA的m6A、m5C、m7G等甲基化、转录后如泛素化、乙酰化、棕榈酸化等修饰对双硫死亡的激活情况，深入探讨肿瘤细胞的双硫死亡激活过程，这个过程中也可以引入一些临床药物等，将研究继续深入和应用化拓展。 联合重要药物进行分析。很多科室都有自己的特色药或复方，目前基于特色药的药物代谢成分分析以及网络药理学分析已经非常成熟，在此基础上分析出可能的单体靶向双硫死亡或者双硫死亡的调控因子，也是一个不错的选择。这个领域不需要是肿瘤疾病，亦可以是其他如糖尿病、脑梗、肝肺损伤等疾病模型，应用非常广泛，赛道也不至于太过拥挤，并且很多药物都有地方保护政策，非常适合部分基层老师的研究。    2. 实战参考实例 酸性水凝胶AG@G可同时抑制肿瘤和肿瘤内细菌的增殖，大蒜素抑制肿瘤生长和细菌繁殖，GOx消耗葡萄糖，引发NADPH介导的双硫死亡（disulfidptosis）。三者的协同作用增强细胞内氧化应激，有效诱导双硫死亡和铁死亡。体内实验表明，AG@G在乳腺癌和耐药肺癌中具有显著的抗肿瘤活性，可抑制肿瘤及其相关微生物的生长，预防乳腺癌肺转移和耐药肺癌的归巢。该研究为将中药纳入肿瘤治疗提供了新思路，并强调了抗菌策略在癌症治疗中的重要性。[Taotao Huo, Bin Zhu, Xiaoyu Shan, Jiaqi Song, Ziyi Wang, Jianxu Zhou, Xianpeng Zhang, Yuquan Bai, Chengcheng Liu, Yiyang Zhao, Na Mei, Yazhong Bu, Jia Zhang, Guangying Li, Allicin amplifies disulfidptosis during GOx catalyzing glucose-starvation for cancer therapy via simultaneous antimicrobial and antitumor intervention,Chemical Engineering Journal，中科院一区，IF=13.4]； 通过TGCA分析胰腺导管腺癌（PDAC）中的肿瘤相关标志基因，发现CASC8在PDAC中高表达，与不良预后相关，且在体内外促进肿瘤进展。机制上，CASC8与c-Myc结合增强其稳定性，激活磷酸戊糖途径，降低NADP+/NADPH比值，抑制双硫死亡，揭示了CASC8在PDAC中的重要作用，为理解其代谢调控机制提供了新见解[Yao H F, Ge J, Chen J, et al. CASC8 activates the pentose phosphate pathway to inhibit disulfidptosis in pancreatic ductal adenocarcinoma though the c-Myc-GLUT1 axis[J]. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research，中科院一区，IF=12.5]。 葡萄膜黑色素瘤（UM）中N⁶-甲基腺苷（m⁶A）修饰的起关键作用，发现FTO表达上调与m⁶A水平降低、肿瘤侵袭性增强和预后不良相关。甲氯芬那酸（MA，FTO抑制剂）可恢复m⁶A水平，并上调SLC7A11，诱导双硫死亡。研究团队开发了载药核酸纳米药物SNAMA，通过谷胱甘肽（GSH）响应性释放和m⁶A介导的双硫死亡激活，在UM原位和转移模型中有效抑制肿瘤生长。[Tian H, Deng H, Liu X, et al. A novel FTO-targeting nanodrug induces disulfidptosis and ameliorates the suppressive tumor immune environment to treat uveal melanoma[J]. Biomaterials ，中科院一区，IF=12.7]   参考文献： Gan B, et al. Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis. Nat Cell Biol. 2023； Taotao Huo, et al. Allicin amplifies disulfidptosis during GOx catalyzing glucose-starvation for cancer therapy via simultaneous antimicrobial and antitumor intervention,Chemical Engineering Journal； Yao H F, et al. CASC8 activates the pentose phosphate pathway to inhibit disulfidptosis in pancreatic ductal adenocarcinoma though the c-Myc-GLUT1 axis[J]. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2025, 44(1): 26.MLA； Tian H, Deng H, Liu X, et al. A novel FTO-targeting nanodrug induces disulfidptosis and ameliorates the suppressive tumor immune environment to treat uveal melanoma[J]. Biomaterials, 2025, 319: 123168.

定义1：主要由活化的单核/巨噬细胞产生，能杀伤和抑制肿瘤细胞，促进中性粒细胞吞噬，抗感染，引起发热，诱导肝细胞急性期蛋白合成，促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化，促进细胞增殖和分化，是重要的炎症因子，并参与某些自身免疫病的病理损伤。 定义2：一种由巨噬细胞对细菌感染或其他免疫源反应自然产生的细胞因子。与干扰素协同作用可杀死肿瘤细胞。 定义3：主要由活化的单核/巨噬细胞产生，能杀伤和抑制肿瘤细胞的细胞因子。促进中性粒细胞吞噬，抗感染，引起发热，诱导肝细胞急性期蛋白合成，促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化，促进细胞增殖和分化，是重要的炎症介质，并参与某些自身免疫病的病理损伤。 肿瘤坏死由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白。TNF-α主要由单核－巨噬细胞分泌；TNF-β主要由活化的T淋巴细胞分泌，两者有相似致热性。小剂量呈单峰热，大剂量呈双峰热；TNF在体内外均能刺激IL-1的产生。不耐热，70℃ 30min失活 简介： 1975年Carswell等发现接种BCG的小鼠注射LPS后，血清中含有一种能杀伤某些肿瘤细胞或使体内肿瘤组织发生血坏死的因子，称为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF)。1985年Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α，把T淋巴细胞产生的淋巴毒素（lymphotoxin,LT)命名为TNF-β。TNF-α又称恶质素。